印度可以仿制专利药 为什么中国却不行
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来源：华声论坛，转载自药事纵横
导读
因不具备专利而通常以地下渠道流入国内市场的印度仿制药，一面以低廉的价格为穷人带去希望，一面又给制药巨头造成利益损失。生死两难的困局究竟该怎么破？
冒风险海外购药，就是因为便宜
因为跨国代购药品而被指控为“销售假药”的案例，此前已出现过多起。但查阅公开报道可以发现，所谓代购的“假药”，实际上是在印度经过批准的合法“真药”，只是未取得中国相关部门的批准进口许可。
根据 2001 年 12 月实行的《中华人民共和国药品管理法》相关规定，药品进口必须经过国务院药品监督管理部门审查，经审查确认符合质量标准、安全有效的，方可批准进口，并发给进口药品注册证书；未经批准生产、进口的，按假药论处。
尽管是顶着“假药”的风险，但还是挡不住中国人海外购药的冲动，因为价格实在是太有诱惑力了。以治疗慢粒性白血病的“格列卫”为例，瑞士诺华公司的“真药”在中国大陆售价为每盒 23000 元左右，而“印度格列卫”每盒售价现在仅需 200元 ——相当于同款进口药的百分之一。而通常情况下，一盒药吃1个月左右。
印度药廉价的秘密是什么？
印度是全球主要药物出口国家，一直有着“世界药房”之称，通过各种国际认证的药品非常多。FDA（美国食品药品监督管理局）已准许 650 家印度制药企业向美国出口药品和有关原材料，而允许出口美国的中国企业只有 300 家。
印度药为何这么便宜呢？除了印度独特的技术成本优势外，这还要归功于印度坚定不移地执行着“药物强制许可制度”。简单地说，就是把西方的专利保护法规扔到一边，仿制出最新最有效的药物。一般来说，西方国家昂贵药品一经上市，印度制药企业在本国专利法保护下就可以仿制同类产品。
这样的情况已经持续很多年了。在上世纪 70 年底，印度政府根本就不承认西方国家药品专利。直到 2005 年，作为与世界贸易组织达成协议的一部分，印度才开始恢复了药品专利保护。但是，当年生效的印度专利法只对 1995 年以后发明的新药或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护，而不支持原有药物混合或衍生药物专利。同时，印度政府可根据需要实施“强制许可”。
简单来说，“专利强制许可”制度是指，在特殊情况下，可以不经专利权人的同意，由政府授予、许可其他企业使用某项专利。这也是世界通行的对专利权限制的规则。
直到今天，还有很多印度的仿制药企业一边出售仿制药，一边与原来的研发厂家进行专利法律战，多数欧美药企在印度的专利官司都以失败收场。发明“格列卫”的瑞士诺华公司也曾在 2006 年对印度政府和专利局进行过“法律战争”，但最终败诉。印度药企堂而皇之地生产起了仿制药。
中国药企为什么不学习印度生产“仿制药”？
印度生产的药品因为是仿制品，所以价格便宜，普通人也能接受得起，不过为什么在中国却遭遇“此路不通”呢？
对此，法律界人士的解释是，瑞士诺华制药公司的相关药品生产在中国申请了专利。在专利保护期内，中国医药公司不得生产相关“仿制药”。
其实，中国也有类似于印度的“专利强制许可”制度，也就是说，哪怕瑞士诺华公司的相关抗癌药物仍在法定专利保护期限内，中国政府也可以出于保护“公共健康的目的”，授权给中国一些药企使用印度诺华的专利技术，生产相关仿制药。
但出于种种考虑，中国政府并没有这么做。不仅如此，中国《专利法》颁布至今 30 年，未曾实施过一例“专利强制许可”。
除了法律问题，在现实层面，“仿制药”也并不受宠。中国医药企业管理协会会长于明德曾表示，目前很多本土企业做仿制药利润极低，研发前景不容乐观。有企业高管认为即使除却法律当面的障碍，做首仿药物按照规定走完整个审批试验流程，到最终成功上市，所耗费的资源也不菲。
不保护专利，就不会有人研发新药
专利争议一直都是仿制药命门。一方面仿制药给贫穷患者带来福音，一方面又让欧美制药巨头蒙受损失，成为它们的死敌。于是，在专利保护相对严格的国家，不少贫穷患者把矛头指向了把专利死死攥在手里的药企，认为是他们剥夺了自己生的希望。
其实，退一步来讲，专利药给了患者生的希望，仿制药给了他们生的可能。这就是矛盾所在：没有专利药的创新，哪来仿制药的拯救生死？事实上，对专利的特殊保护（在一定期限内保护其垄断利益），就是在鼓励人们进行技术创新，从而向市场提供更多更富有竞争力的创新产品。
这种保护也成为一种世界性的规则。就算是印度这样大规模的生产仿制药，在 2005 年也不得不与世贸组织达成协议，恢复药品的专利保护，这是融入这个世界的必须条件。
拿药品研发来说，一种药品的研发过程常常耗时多年，投资巨大，并且存在不可知性。过去研发一个新药，平均花费 10 亿美元左右。最近的数据表明，开发一个新药的费用远不止这些。比如世界著名药企阿斯利康在 1997 至 2011 年研发花费大概在 580 亿美元，期间只批准了 5 个新药，平均每个新药花费高达 118 亿美元。
所以，就不难理解一些药企巨头对印度政府的不满了。美国药物研究和制造商协会就曾表示，强制许可解决不了印度公司获得药品和医疗保健的根本问题。如果我们不投入资金来研究和开发，就没有创新药，世界上就不会有仿制药。促进新药开发是所有国家的责任。
危急时刻的例外，对生命的重视可以逾越对专利权的尊重
具体到现实，这又成了更为复杂的问题。类似于印度这样的发展中国家，有巨大的病人群体罹患各种危及生命的疾病。但他们的收入又不够支撑他们选择进口药，于是就产生了仿制药。这一做法甚至受到了联合国的点赞，2012 年 9 月 16 日，联合国秘书长潘基文在联合国推出《联合国千年发展目标差距问题工作者年度报告》。这份年报以相当长的篇幅推介仿制药的重要意义，并对印度等国加强生产低成本仿制药的努力给予赞赏和肯定。
不只是印度，南非也曾有过类似的经验。1999 年，南非发生一起全球瞩目的诉讼案，被告席上的是南非政府。当时南非 HIV 感染率接近 30%，是全世界疫情蔓延最严重的地区。尽管抗病毒药物已陆续出现，但高昂的药品费用却使许多感染者丧失治疗机会。为此，南非政府就《药品及相关产品管理法案》发布了一起修正案，引入“强制许可”和“平行进口”。
这一做法惹恼了国际药商。全球 37 家药业巨头联合起诉南非政府。这场官司南非政府得到了国内外的广泛支持，经过 3 年的诉讼，在压力越来越大的情况下，跨国药企与时任联合国秘书长安南以及南非总统姆贝基达成共识，决定撤诉。“对生命的重视可以逾越对专利权的尊重”，最终成为本案的重要结论，也促成了WTO等一系列国际规则的调整。
2003 年，世贸总理事会通过《多哈宣言第六段的执行决议》，明确发展中成员和最不发达成员国可在发生公共健康危机时，比如艾滋病、疟疾、肺结核和其他流行性疾病时，不经专利权人同意，实施强制许可制度，生产、销售和使用专利产品。
“没钱买药”的中国患者该如何求生？
按照世贸组织的规则，很难判定印度仿制的抗癌药是否应该位列其中，何况在中国连进口许可都没有。国务院医改专家组成员（国家卫生部专家组成员）李玲在接受媒体采访时表示，“假药”流通必须打击，但不是治本的办法。
近日，上海电视台新闻频道《 7分之一》栏目在对李玲采访时，李玲说：“老百姓买不起（瑞士）诺华的药，他买印度仿制药就违法。违法有人管，但买不起药的问题（却）没有人替他管。”对于高价专利药，李玲认为仍有可操作的现实途径予以解决。一个方法是“直接去谈判”，以 13 亿人的市场进行谈判以换得大幅降低的药价，使普通百姓用得起药。
站在发展中国家的角度,合理利用强制许可等国际规则促进与药企的谈判,仍是获得平价药物的重要手段。2004 年，泰国面临严重的艾滋病疫情，于是强制许可在全境内生产和销售抗艾滋病专利药的仿制品，其中还包括一些新药。随后，更利用世贸组织的 TRIPS 协议中的条款对“格列卫”等四种癌症治疗药品实施强制许可。最终，生产商诺华承诺对泰国全民健康保险计划内的癌症患者全部免费提供该药。这相当于泰国以强制许可为筹码，成功与诺华讨价还价。
而与中国同样并列为“金砖四国”的巴西也擅长利用强制许可这一条件进行谈判博弈，最终逼迫药品商大规模降价。
为什么熊冬眠可以冬眠 而人类却不行
熊是一种典型的冬眠动物。
对于熊来说，一年主要分为三个季节：春至秋的享乐季节；秋至冬的大吃特吃季节；冬至春的睡觉季节，因为时间延绵了整个冬天，所以这段时间又被称为“冬眠”。
冬眠前的灰熊 （图片来源：National Park Service, via Reuters）
一起冬眠吗？不大小便那种
熊在冬眠期间，新陈代谢速度会减慢，它们的体温会降至1℃到9℃。所有身体机能会大幅下降：呼吸很弱，心跳变慢，对外界刺激的敏感性下降。
除此之外，还有一个很重要的点，那就是这段时间，它不会大便或小便。大小便可以排出含氮化合物，因为含氮化合物不能正常排出，熊的血液中非蛋白含氮量急剧上升。但奇怪的是，这并不会损害熊的肾脏或肝脏。
要知道，如果人类血液中非蛋白含氮量超出正常值，就会出现一系列的健康问题。人体中血液的正常含氮量为20~25毫克/100毫升（全血）。其中尿素所含的氮最多，超出这个值说明你的肾可能有问题了。血液中非蛋白含氮量的测定是临床上判断肾功能的一项重要指标，当肾功能衰竭的时候，血液中的非蛋白含氮化合物就会升高。这也是人类为什么不能冬眠的原因之一，因为代谢速率过慢，导致体内的有害物质积累过多。
熊：我胖我健康，你行吗？
并且，熊还有一个神奇的地方。
前文提到说，熊在冬眠开始前，会大吃特吃，变成一个大胖子。美国阿拉斯加卡特迈国家公园和自然保护区（Alaskas Katmai National Park）甚至还为熊举办了“胖熊周”活动，看看谁吃得最多，让全世界的网友都可以参加投票，看谁才是最肥的崽。今年冠军是熊435号Holly，它是一个妹纸。
（图片来源：ABC News go@www.66152.com）
人类如果想冬眠就也得大吃大喝来囤积脂肪，但人要吃成Holly这样的大胖子，可就出大事了。人类如果体重大幅增加时，脂肪、肝脏以及肌肉组织细胞对胰岛素的敏感度会降低，进而胰岛素水平升高。胰岛素增加反过来又会阻止脂肪细胞的分解，从而形成恶性循环，最终发展为胰岛素抵抗。胰岛素抵抗引起的血浆中高胰岛素和高糖含量，则经常会导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
2型糖尿病的机理 （图片来源：Frontiers）
这点上，熊就很让人羡慕嫉妒恨了。
科学家曾观察过熊在冬眠前、冬眠中和冬眠后的血糖水平、胰岛素水平、体重以及其它代谢指标。发现它们增重超过约45千克后，它们的细胞依然对胰岛素敏感，血糖和胰岛素水平也保持在稳定。虽然在冬眠开始后，熊们会经历暂时的、季节性的胰岛素抵抗期。但当春天来临时，一切就又完全恢复正常了。
所以每年春天醒来，熊都不会因为冬眠而遇到健康问题，尽管刚起来有点昏昏沉沉的，但整体来说是健康的。简单来说，它们在冬眠前中期虽然是一个胖子，但却是一个健康的胖子。真是气skr人！
最后，春天熊冬眠醒来之后，除了脂肪差不多没了，看起来瘦了些，肌肉基本没变化，通过吃吃吃就又能恢复了。然而，如果一个人在床上躺太久，就会出现肌肉萎缩的问题。如果一个人一直躺着不动，肌肉会以每周10-15%的速度下降。当然这种减少不会一直持续下去，直到和你一天的能量收支持平以后，就会停止。
同一只熊的增重前和增重后的对比 （图片来源：Washingtonpost@www.66152.com）
为何熊冬眠不出毛病？全靠基因
那为什么熊不会有这些冬眠带来的毛病呢？
华盛顿州立大学(Washington State University)的一组研究人员今年9月在《通信生物学》(Communications Biology)杂志上发表了一项研究，解释了冬眠中的灰熊的细胞发生了什么。
这所大学是美国唯一的灰熊研究中心（W.S.U. Bear Center）,那共有11只熊，其中一些灰熊要么是被圈养的，要么是在野外被认定为存活有问题的熊之后，被转移进来的。
灰熊（图片来源：WSU Bear Center）
研究人员在一年中共3次从6只圈养的灰熊的肝脏、脂肪和肌肉组织中提取样本。然后在实验室里，研究人员分析了样本的DNA，以了解细胞在一年中发生的变化。研究发现，冬眠对每个组织的细胞影响都是不同的。
其中，熊的脂肪组织的基因表达差异性在冬眠期间最大，而肌肉组织几乎没有变化。
熊的脂肪表达差异远大于肌肉和肝脏的 （图片来源：文献1）
并且发现即便是同一只熊的脂肪细胞，在一年的不同时间段，脂肪细胞中的大部分的基因也会改变它们的表达水平。要知道，研究人员之前观察马达加斯加矮狐猴冬眠时，它们的脂肪细胞中，只有几百个基因会季节性地改变其表达水平。换言之，如果我们想通过基因编辑来获得类似熊的冬眠能力，是一件很难的事，因为不是修改一两个基因就可以搞定的……
这些基因中，与胰岛素信号传导、肌肉蛋白降解和尿素生成的相关功能基因表达量减少，而与肌肉蛋白合成相关的基因表达增加。这也就解释了为什么灰熊在冬眠期间能保持肝脏和肾脏的健康，并且还能够肌肉不萎缩。说到底还是基因啊！
虽说未来人类也许会用到冬眠的能力，比如星际旅行什么的，但那是未来的事，现阶段想要完美控制人体细胞的新陈代谢，保持相对健康的水平，还是一件很难的事。所以还是赶紧在寒冷的冬日里早起搬砖吧。
参考文献:
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本文由科普中国融合创作出品，苏澄宇制作，中国科学院计算机网络信息中心监制，“科普中国”是中国科协携同社会各方利用信息化手段开展科学传播的科学权威品牌
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